Termo de consentimento usado em experimento com proxalutamida em Porto Alegre tem falhas graves

Cientistas e especialistas em ética médica dizem que o termo entregue a participantes faz propaganda do remédio, coage pacientes e não traz informações sobre o que fazer em caso de efeitos colaterais. Pesquisa com o remédio em hospital da polícia militar da capital gaúcha não teve aprovação por agências regulatórias

Em um leito clínico para pacientes com covid-19 no Hospital da Brigada Militar de Porto Alegre (HBMPA), Cris* assistia com apreensão à queda de sua saturação. Era início de março, em meio ao caos do colapso do sistema de saúde da capital gaúcha causado pela variante P1 do coronavírus. Com quase metade do pulmão comprometido pela doença, Cris recebia pequenas doses de oxigênio suplementar por meio de um cateter e remédios por via intravenosa. 

Foi nessas condições que dois oficiais-médicos lhe abordaram com uma proposta. “Temos um remédio que salvou vidas no Amazonas e que pode ser uma oportunidade única para você”, disseram a Cris, segundo seu relato ao Matinal. Eles afirmaram não haver obrigação para que participasse dos testes e que não teriam como saber se lhe dariam o medicamento ou placebo, já que o objetivo seria justamente comparar a eficácia da substância: a proxalutamida, um antiandrogênico experimental. Sem uso comercial autorizado em nenhum lugar do mundo, o fármaco foi testado ao longo dos meses de fevereiro e março em pelo menos 12 hospitais brasileiros, entre eles, o HBMPA, conforme revelado em reportagem do Matinal. Em seguida, os oficiais-médicos apresentaram um termo de consentimento a Cris, para oficializar sua inclusão nos testes. 

Antes mesmo da abordagem, Cris havia escutado um boato de que iria chegar ao hospital um tal remédio que teria curado 600 pessoas da covid-19 no Amazonas. A menção não era à toa: o mesmo grupo de médicos que levara o estudo à capital gaúcha havia recém testado a proxalutamida em pacientes de oito hospitais no norte do País, em parceria com o grupo hospitalar Samel. “Quem não aceitaria uma chance de fazer parte de um estudo milagroso como esse?”, disse Cris, que teve seu nome trocado por medo de represálias da Brigada Militar. Na mesma hora em que recebeu a proposta dos médicos, Cris assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), documento que deve ser aplicado para autorizar a inclusão de qualquer pessoa em um estudo e que explica os detalhes do projeto a que será submetida. 

Conforme o Código de Nuremberg, criado em 1947 para reger a ética médica em pesquisa clínica, o consentimento dos participantes é “absolutamente essencial” e deve ser concedido sob certos critérios, “sem qualquer intervenção de elementos de força, fraude, mentira, coação, astúcia ou outra forma de restrição posterior”. Essa assinatura serve para que uma pessoa concorde com os objetivos e procedimentos do estudo clínico por uma decisão livre e esclarecida e visa protegê-la de eventuais abusos médicos, como a omissão ou a negligência. 

O texto do TCLE oferecido aos pacientes de Porto Alegre é idêntico ao apresentado no Amazonas e pertence ao projeto de pesquisa “Proxa-Rescue AndroCov Trial”, que não teve autorização dos órgãos reguladores para ser realizado na capital gaúcha, conforme revelou o Matinal em agosto. O documento foi enviado à reportagem por Cris, que ficou com a sua via após a alta do hospital. O médico responsável pelo documento e pelo estudo clandestino é o endocrinologista brasiliense Flávio Cadegiani, coordenador-geral das pesquisas com proxalutamida realizadas no RS e no Amazonas no início deste ano.

Antes de ser aplicado a pacientes do hospital, esse TCLE deveria ter sido revisado por um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) para garantir que o texto estivesse alinhado a critérios éticos que preservem os direitos dos participantes nos termos da Resolução 466/12, da Comissão Nacional de Saúde, que regula o assunto. Não foi. Segundo um porta-voz da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, a Conep, o termo nunca foi apreciado pelo órgão nem recebeu autorização para ser aplicado a pacientes do hospital militar por parte de qualquer Comitê de Ética em Pesquisa. É comum nesse tipo de documento que conste o CEP que o apreciou. Neste caso, não há indicação de nenhum.

Leia o TCLE aplicado no Hospital da Brigada Militar:

Um consentimento obscurecido  

Conforme médicos e pesquisadores que analisaram o documento por inteiro ou comentaram trechos dele a pedido do Matinal, o termo aplicado no HBMPA jamais teria sido aprovado por qualquer Comitê de Ética em Pesquisa por conter erros básicos e infrações éticas graves. “O papel do CEP é zelar pela segurança dos participantes da pesquisa. O TCLE é uma segurança que o pesquisador tem de que o paciente recebeu todos os esclarecimentos adequados. Existem critérios definidos para as informações que devem constar em um termo”, explica Guilherme Rollin, coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa e chefe da Endocrinologia do Hospital Moinhos de Vento.

Na Resolução 466/12, da Comissão Nacional de Saúde, há uma seção inteira para o “processo de consentimento livre e esclarecido”, que dispõe sobre as condições em que indivíduos e grupos podem consentir em participar de um projeto de pesquisa. Ou seja, não basta assinar um papel. São oito passos e 29 itens a serem considerados por pesquisadores na hora de pedir uma autorização a seres humanos para submetê-los a estudos. Ao menos nove itens em cinco desses passos não foram respeitados pelos médicos do Hospital da Brigada Militar, sendo que nem todas as disposições da resolução se destinam a pesquisas como a realizada em Porto Alegre. 

A própria forma de coleta do consentimento, em meio a uma situação de vulnerabilidade e risco de morte ao paciente – como no caso de Cris –, foi considerada preocupante por todos os especialistas consultados. A validade de qualquer documento nessas condições pode ser anulável se comprovado “vício de consentimento” nos termos do Código Civil, diz Mariana Diefenthäler, presidente da Comissão Especial de Saúde da OAB gaúcha. “Como o TCLE tem força de contrato, se identificarmos fragilidade nisso, ele pode ser anulado e gerar indenizações. Precisamos ver se as partes estão plenamente capazes e se a pessoa pôde decidir livre de vieses inconscientes, já que está acamada e autossugestionável para assinar”, afirma a advogada, que alerta não haver consenso jurídico sobre qual exatamente é a capacidade civil de um enfermo. Ao Matinal, Cris relatou estar com mal-estar e sensação de desorientação no momento em que assinou o termo. 

Além disso, a explicitação da garantia de indenização por eventuais danos ao paciente, decorrentes da participação da pesquisa, é uma obrigação determinada pela Comissão Nacional de Saúde – mas nada disso consta no TCLE entregue aos pacientes do HBMPA. “Diz ali que você pode desistir do estudo, mas não diz o que vai ser feito caso haja dano, se há assistência ou indenização prevista”, critica a professora Luciana Loponte, coordenadora do Comitê de Ética em Pesquisa da UFRGS.

Loponte aponta que, no entanto, as regras da Conep não têm força de lei, apesar de poderem ser usadas como base para eventuais processos judiciais. Para haver responsabilização civil nesses casos, no entanto, é necessário que o paciente comprove ter sofrido algum tipo de dano ligado à pesquisa a que foi submetido, explica Diefenthäler. “Se eu anulo a validade de um TCLE, não há previsão de valores para indenização. Então tem que pensar no dano que o paciente realmente sofreu. Houve sequelas do procedimento? Erro? Lesão de perigo? Há essas questões de ordem prática”, ressalta a advogada.

Ainda em março, Cris recebeu alta do HBMPA com a orientação de manter o uso de 300mg diários de proxalutamida até completar duas semanas de tratamento, somados os dias de internação. Sem disposição para seguir com a terapia por conta das fortes náuseas que sentia supostamente pelo uso do antiandrogênico, Cris jogou os remédios fora ao chegar em casa.

Cabeçalho do TCLE aplicado a pacientes com covid-19 no Hospital da Brigada Militar sequer menciona a unidade médica. Termo também não faz referência à capital gaúcha

Passou mal em Porto Alegre? Disque Brasília!

Nenhum médico do Hospital da Brigada Militar jamais contatou Cris para saber se o tratamento foi mantido. Em estudos clínicos com novos fármacos, é necessário acompanhar o paciente após a alta para avaliar eventuais sintomas colaterais ou tardios, que devem ser incluídos na pesquisa e notificados ao Conep em casos graves. Mas Cris nem poderia ligar para os pesquisadores para avisá-los do abandono, já que no TCLE não constava nenhum contato dos responsáveis pelo experimento.

O médico Guilherme Rollin, coordenador do CEP do Hospital Moinhos de Ventos, explica que, para um estudo desse porte, seria necessário o termo informar um telefone de contato 24h para assistência médica aos voluntários da pesquisa e na cidade do experimento, mas o TCLE indica apenas contatos em Brasília. O único telefone no documento é o da Conep, sediada na Secretaria de Saúde do Distrito Federal e indicada erroneamente como o CEP a ser contatado pelos participantes “antes, durante e após a pesquisa”. O TCLE também não especifica em quais casos esse tipo de contato seria necessário, sendo que não é dever do comitê de ética prestar assistência médica a participantes de pesquisa.

O cabeçalho do documento, em inglês, indica que a clínica particular do médico Flavio Cadegiani, que adota a marca “Corpometria” como nome e ocupa três salas de um centro comercial de Brasília, é a responsável pela pesquisa. “Eles colocaram o endereço em inglês, de um instituto em Brasília sendo que o trabalho é em Porto Alegre. É fornecido apenas o contato da Conep, sendo que esse contato é restrito para denúncias em relação à pesquisa”, critica o cirurgião vascular Seleno Glauber, editor científico da revista acadêmica Ciências em Saúde, que aponta que o documento não foi adaptado para ser aplicado na capital gaúcha. 

O correto seria o TCLE trazer endereços e contatos relativos ao próprio Hospital da Brigada Militar e sua equipe. No documento, consta apenas que “eventos adversos mais graves ou intensos devem ser reportados à equipe da Corpometria”, sem qualquer indicação de contatos ou números da clínica de Cadegiani.

Sem acompanhamento

A primeira reportagem publicada pelo Matinal já havia denunciado a falta de acompanhamento de pacientes que teriam recebido proxalutamida no estudo coordenado por Cadegiani. A análise do TCLE indica que o endocrinologista não cumpriu uma recomendação escrita por ele mesmo, já que o texto determina um “seguimento ideal” de 60 dias para o estudo. “Por tratar-se de uma nova droga, iremos monitorizar (sic) de forma mais próxima os participantes do estudo clínico”, promete o médico no termo, que aponta a falta de dados sobre a segurança do uso de proxalutamida em milhares de pacientes como o motivo para o monitoramento.

Duração entre 3 e 60 dias para um estudo clínico é considerada vaga por especialistas

Essa não é a única contradição no protocolo clínico descrito pelo TCLE. O cirurgião e editor científico Seleno Glauber ressalta que não há clareza sobre o prazo de monitoramento, descrito no texto de forma vaga entre três e 60 dias. Além disso, o termo aponta primeiro que o paciente deverá receber a proxalutamida por até duas semanas e depois limita esse prazo novamente para três dias. O texto inteiro é cheio de imprecisões como essas. “Não há informação sobre ressarcimentos, custos adicionais, ajuda mediante efeitos colaterais graves ou óbito relacionado à droga, continuação de tratamento, métodos de randomização, como o paciente será contatado e escolhido. Não há definição exata do tempo do tratamento…”, enumera Glauber.

A via do TCLE a que o Matinal teve acesso não foi assinada por Cris, que já recebeu o documento com a rubrica e o carimbo do capitão-médico Alexandre Horn, atual chefe da UTI da unidade médica. Em um estudo regular, isso indicaria que Horn seria o pesquisador responsável pela condução do experimento. Conforme fontes informaram ao Matinal, além de Cadegiani, o estudo foi coordenado pelo infectologista Ricardo Zimerman, médico terceirizado que atua no corpo clínico da instituição, e teria contado ainda a participação de outros oficiais-médicos do HBMPA.

Apesar de assinar o documento como o responsável pelos testes, Horn não está registrado na Plataforma Brasil, mantida pela Conep para fiscalizar o andamento de pesquisas envolvendo seres humanos, um procedimento obrigatório. “Quem assina o termo pode ser qualquer membro da equipe vinculado ao projeto. Esse major tem que ser alguém que está como pesquisador na Plataforma Brasil. Se ele for uma pessoa externa, ele perde responsabilidade naquilo. Como vai provar que ele faz parte do estudo ou é uma pessoa paralela? É inseguro para o paciente ter o termo aplicado por uma pessoa assim”, alerta Glauber.

Uma “peça de propaganda” para a proxalutamida

Os especialistas consultados também acharam preocupante o tom adotado pelo texto – além de Loponte e Glauber, outros três pesquisadores analisaram o documento a pedido da reportagem, mas pediram para não terem seus nomes citados.

Apesar de se apropriar da “linguagem de um termo”, a coordenadora do CEP da UFRGS Luciana Loponte o considerou apelativo pelo modo genérico com que cita estudos anteriores e presume uma eficácia para a droga. Em um de seus trechos, indica que “não há estudos clínicos até o presente momento que tenham demonstrado ou comprovado melhora com o uso da proxalutamida para covid-19”, mas em seguida faz referência a um estudo que, com uso da proxalutamida, teria impedido em “quase 100%” a hospitalização de pacientes não internados com a doença. A referida pesquisa foi realizada pelo próprio Cadegiani, em sua clínica em Brasília, e tem sido alvo de denúncias de erros metodológicos por cientistas.

Trecho da página 2 do TCLE, na seção “Os procedimentos, seus riscos, benefícios e alternativas”

Além das falhas já apontadas, Cadegiani usa o documento para se autopromover. O médico destaca que coordena o estudo com proxalutamida “investindo o tempo que poderia ser direcionado ao atendimento de pacientes regulares”, como se fizesse um favor ao participante. Este trecho foi considerado “lamentável” por um dos especialistas consultados. 

Glauber afirma que isso dá ares “filantrópicos” à pesquisa e exime os responsáveis pelo experimento de cobranças, já que estariam realizando o estudo supostamente sem ganhos e arcando com todos os custos do projeto. “Isso gera mais ainda um sentimento de doação que restringe a recusa do paciente em entrar no estudo”, aponta o cirurgião e editor científico. O médico disse que o termo parece mais uma “carta de isenção”: os pesquisadores usam o documento destinado a proteger voluntários de uma pesquisa como um escudo para se livrar de responsabilidade quanto a possíveis complicações. “É uma peça de propaganda da proxalutamida”, conclui.

Trecho da página 4 do TCLE, em que o responsável pelo estudo omite seus conflitos de interesses com a Applied Biology, patrocinadora do experimento

A falta de explicações sobre o patrocínio estrangeiro também é algo apontado como preocupante porque o termo esconde os interesses da responsável, a clínica Applied Biology, sediada na Califórnia, Estados Unidos. “Um estudo patrocinado por outro país tem que ter uma avaliação muito mais criteriosa. O que vai ser feito com os dados dos pacientes? Usados para um remédio, uma bula?”, destaca Loponte. No documento, os pesquisadores explicam apenas que a clínica norte-americana realizará a análise de resultados do estudo. 

Desde julho de 2020, a Applied Biology aguarda o registro de uma patente para uso exclusivo de antiandrogênicos, como a proxalutamida, no tratamento contra a covid-19. Caso aprovada a solicitação, quem usar a técnica contra a doença deverá pagar royalties aos norte-americanos. Esses interesses comerciais são omitidos do paciente. Flavio Cadegiani, ex-diretor da Applied Biology e responsável pelo “braço brasileiro do protocolo” criado pela empresa, escreve no documento não ter “qualquer conflito de interesses em relação a nenhum dos fármacos propostos neste estudo”. Mais uma vez, o próprio Cadegiani se contradiz: em artigos publicados em pré-print, o médico é explícito ao declarar como um conflito de interesse já ter trabalhado para os norte-americanos.

Diversas universidades disponibilizam modelos de referência para TCLE. Exemplos utilizados no Rio Grande do Sul são os do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Universidade Federal de Santa Maria. Além disso, a Conep oferece um manual com orientações para pesquisadores resolverem eventuais pendências em seus termos de consentimento, cuja leitura poderia ter evitado muitos dos erros cometidos no documento aplicado no HBMPA.  

O que dizem os mencionados na reportagem

Perguntado sobre o TCLE irregular, o Conselho Regional de Medicina do RS disse que já abriu sindicância para investigar eventuais irregularidades no caso do uso de proxalutamida no hospital da polícia militar. “No entanto, não é possível antecipar julgamento ou posicionamento sobre o caso concreto, para não incorrer em eventual nulidade do processo”, afirmou em nota.

O médico endocrinologista Flávio Cadegiani, autor do documento e coordenador da pesquisa em Porto Alegre e no Amazonas, não quis responder às perguntas enviadas pela reportagem. Em suas redes sociais, Cadegiani tem afirmado que um protocolo clínico teria sido aprovado pela Conep para testes com proxalutamida em todo o território nacional. Entretanto, as normas da Comissão são claras ao determinar que quaisquer emendas no TCLE realizadas no decorrer da pesquisa devem aguardar por apreciação ética. Como o projeto de Cadegiani foi aprovado para Brasília, uma análise para o documento a ser aplicado em Porto Alegre deveria ter sido realizada – o que não ocorreu.

Ricardo Zimerman, infectologista terceirizado do hospital, também não respondeu às perguntas enviadas. O capitão Alexandre Horn foi procurado em sua clínica particular e por e-mail, mas não foi encontrado para questionamentos.

Procurada, a Brigada Militar disse que: “Quaisquer outras informações serão respondidas pelo Departamento de Saúde no curso dos procedimentos instaurados pelo MPF e pelo próprio Comando. Em função desses procedimentos de investigação, a instituição irá aguardar suas conclusões para manifestação, após esclarecimento dos fatos”.