Reportagem

Médico negligenciou riscos de malformação fetal por proxalutamida em pacientes com covid

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Médico negligenciou riscos de malformação fetal por proxalutamida em pacientes com covid

Responsável pelos experimentos com proxalutamida contra covid-19 em Porto Alegre e outras cidades no País, o médico Flavio Cadegiani alterou documentos aprovados pela Conep para remover direitos dos participantes da pesquisa

Os médicos responsáveis pelos testes com proxalutamida em pacientes com covid-19 no Hospital da Brigada Militar de Porto Alegre negligenciaram riscos à saúde reprodutiva das voluntárias e voluntários do experimento. 

Conforme apontam protocolos clínicos do estudo implementado na capital gaúcha, uma série de determinações da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, a Conep, destinadas à proteção da fertilidade e dos direitos sexuais dos participantes foi ignorada.

O Matinal teve acesso a um parecer da Comissão que autorizou a condução de uma pesquisa clínica com pacientes hospitalizados pela covid-19 apenas em Brasília. Sem o conhecimento da própria Conep e de outros órgãos regulatórios, como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, a Anvisa, o estudo aprovado para a capital federal foi replicado em 11 outras unidades médicas, nos estados do Amazonas, Santa Catarina e Rio Grande do Sul, de maneira irregular. No Estado, o experimento foi rodado nos hospitais da Brigada Militar de Porto Alegre e no Arcanjo São Miguel, em Gramado. 

Assinados pelo médico endocrinologista Flávio Cadegiani, coordenador dos testes com a droga no País, os documentos que detalham os procedimentos aprovados pelo órgão foram revisados pela Applied Biology, a clínica norte-americana que patrocinou o estudo, e publicados na plataforma Clinical Trials

Os protocolos aprovados pela Conep previam o fornecimento gratuito de contraceptivos para todos os participantes do estudo, orientações de restrição à gravidez pelo prazo de até três meses após a alta do experimento e critérios para o acompanhamento desses pacientes, de modo a resguardá-los de eventuais riscos à fertilidade causados pelo uso do remédio experimental, ainda em fase inicial de testes para os cânceres de próstata e mama.

Mas, depois da aprovação, na qual Cadegiani se compromete a acatar as exigências, o médico retirou do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), o documento assinado pelos participantes de pesquisa para autorizar sua inclusão no estudo, trechos relativos aos direitos dos participantes de pesquisa, como o de acompanhamento após a alta e o direito à contracepção masculina. Ou seja: o que estava no papel, aprovado pela Comissão após as garantias de Cadegiani, não foi seguido na prática.

Uma comparação entre trechos do termo aprovado pela Conep para o estudo de Brasilia e o aplicado no Hospital revela que as versões dos arquivos revisados pela Comissão de Ética tinham sete e oito páginas – o entregue a pacientes do HBM teve cinco. No parecer do órgão a que o Matinal teve acesso, o relator Jorge Venâncio, coordenador da Conep, solicita adequações éticas a diversos pontos do projeto de pesquisa de Cadegiani, que, por sua vez, relata ter feito as  correções. 

Em análise, relator da Conep solicita alterações ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido submetido por Cadegiani. Em resposta, Cadegiani concorda, mas correções não constam no TCLE aplicado em Porto Alegre. Reprodução: Parecer CONEP/Flávio Cadegiani

O Matinal apurou com dois participantes do experimento realizado no HBM de Porto Alegre, um homem e uma mulher, que as condições impostas pela Conep para a condução da suposta pesquisa foram desrespeitadas. Em Porto Alegre, o estudo foi coordenado também pelo infectologista Ricardo Zimerman, com autorização do Departamento de Saúde da Brigada Militar.

Os cuidados contraceptivos foram exigidos porque a proxalutamida é um antiandrogênico, tipo de fármaco com ação direta nos hormônios sexuais. “Isso exige um maior cuidado na contracepção, que precisa ser muito segura. Tabelinha ou só camisinha não funcionam. Precisa ser anticoncepcional hormonal associado preferencialmente com barreira”, explica a médica geneticista Lavínia Schuler-Faccini, professora da UFRGS. Schuler-Faccini é coordenadora do Sistema Nacional de Informações sobre Teratógenos, a classe de substâncias capazes de causar anomalias e deformações congênitas em fetos se usados por mulheres grávidas. A proxalutamida faz parte dessa classe.

Um Manual de Orientação do órgão, destinado a correção de pendências frequentes em protocolos de pesquisa clínica, alerta sobre os riscos desses remédios. “Certos medicamentos experimentais ou procedimentos podem ser embriotóxicos ou teratogênicos e, por isso, há necessidade do uso de método contraceptivo durante e/ou após a pesquisa”, destaca o documento. 

Não há estudos sobre os impactos da proxalutamida na reprodução humana porque a droga ainda se encontra em testes, mas os efeitos de outros fármacos da mesma classe farmacológica – como a flutamida e a enzalutamida – são conhecidos: em homens, causam infertilidade temporária; em mulheres grávidas, malformação congênita. Isso se deve ao efeito hormonal promovido por esse tipo de fármaco, que bloqueia a ação da testosterona no organismo. Schuler-Faccini explica que, em estudos pré-clínicos, medicamentos dessa classe promoveram alterações na formação cerebral e genital de fetos de ratos. “Em modelos animais isso já é demonstrado, mas em humanos não se tem muito conhecimento simplesmente por serem medicações que não devem ser usadas por mulheres grávidas ou com risco de engravidar”, afirma a médica geneticista. 

A falta de dados sobre os impactos da droga na fertilidade é admitida pelo próprio Cadegiani em resposta à Conep. “A população principal estudada [em testes de segurança para a proxalutamida] é de pacientes já em terapia de deprivação antiandrogênica (supressão de ação da testosterona) prévia ou resistente à castração”, afirma. No trecho, o médico admite que a maior parte dos dados disponíveis são de pacientes idosos com câncer, nos quais a fertilidade não costuma ser uma variável investigada. Cadegiani também diz contar com a baixa duração de uso previsto pelo antiandrogênico nos testes contra covid-19, cerca de 15 dias, para que os efeitos sexuais da droga sejam menos perceptíveis que os estimados para uso contra câncer, quando o uso contínuo atinge no mínimo dois meses.

Ainda assim, a Conep condicionou a aprovação do projeto de pesquisa à implementação de cuidados contraceptivos especiais, apenas aqueles com garantia de eficácia acima de 99%. O médico respondeu ao órgão que cumpriria as exigências e incluiu uma cláusula sobre contracepção no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) aplicado aos pacientes, mas não a cumpriu. 

A forma de aplicação desse termo aos pacientes aponta indícios de vício de consentimento, quando o voluntário é induzido a assinar um documento sem estar plenamente consciente e livre para compreendê-lo.

Entramos em contato com o Conselho Federal de Medicina, mas não houve resposta. Responsáveis pelo experimento no Hospital da Brigada Militar, os médicos Flavio Cadegiani e Ricardo Zimerman não responderam às tentativas de contato da reportagem. Já a Brigada Militar informou que “em função de procedimentos de investigação, a instituição irá aguardar suas conclusões para manifestação, após esclarecimento dos fatos”.

Protocolo clínico da Applied Biology, empresa pela qual Flávio Cadegiani coordenou os estudos no Brasil, explicita uma contradição: apesar do estudo incluir ambos os gêneros, a clínica destaca que “a proxalutamida não é indicada para uso em mulheres”. Reprodução: Applied Biology/Andy Goren.

Direitos reprodutivos desrespeitados

O Código de Ética Médica veda que médicos restrinjam a livre decisão do paciente em decidir pelo método contraceptivo de sua preferência, mesmo em estudos. O manual da Conep que orienta a resolução de pendências no âmbito da pesquisa clínica considera que “a decisão do melhor método contraceptivo a ser empregado é uma decisão compartilhada entre o médico e o(a) participante de pesquisa” – a versão inicial do projeto apresentada por Cadegiani à Comissão de Ética dizia que os voluntários do estudo deveriam se responsabilizar pela própria contraconcepção, mas esse cuidado é um dever dos médicos que conduzem a pesquisa.

“Todos os protocolos de pesquisa com drogas em investigação exigem a contracepção, salvo quando a gestação não for possível, como após a menopausa ou em caso de laqueadura. Essas normas visam proteger os participantes de potenciais efeitos teratogênicos desconhecidos. Tem que fazer e o estudo fornecer. Isso é além do questionável”, define o médico oncologista Gustavo Gössling. Os esclarecimentos em relação à contracepção foram comunicados de forma incompleta aos pacientes nos casos apurados pelo Matinal.

Foi o que aconteceu com a paciente Eva, mulher na casa dos 35 anos. Internada no Hospital da Brigada Militar em março, ela recebeu uma versão do TCLE em que estava previsto o fornecimento de anticoncepcionais para mulheres – o que não foi cumprido – e sem menção a prazos ou condições. “Não me falaram em nenhum momento de anticoncepcional. Eu teria gravado isso [na memória]. Na hora, achei que o remédio não faria essa diferença”, relata. Os potenciais efeitos teratógenos do remédio experimental deveriam estar claros à voluntária na hora dela consentir em participar da pesquisa. “Jamais um médico pode prescrever [um antiandrogênico] para uma mulher, grávida ou em idade reprodutiva, sem que ela esteja ciente dos riscos e benefícios e participe da tomada de decisão para usar a medicação ou não”, afirma a médica geneticista Lavínia Schuler-Faccini. 

Após a alta, Eva manteve o uso da pílula anticoncepcional apenas porque já era um hábito. Mas comentou que falhou por uns dias. “Eu sempre esqueço de tomar. Tinha dias que eu pulava a pílula e isso dá uma janela de 10, 15 dias em que pode acontecer alguma coisa”, admite. Eva recebeu alta sem ter acesso a sua cópia do TCLE e nunca recebeu qualquer acompanhamento dos médicos que conduziram a pesquisa. “No momento em que você testa qualquer remédio em investigação, é obrigatório monitorar eventos adversos, geralmente em um período entre sete e 30 dias após a alta. Isso é essencial porque nem todos os efeitos acontecem imediatamente após o uso do remédio, então saber o desfecho do paciente é importante. Um participante pode receber alta, mas ser internado em outro hospital depois”, considera Gössling. O médico lembra que esses critérios, estabelecidos em normas internacionais, servem para avaliar adequadamente a segurança de medicações experimentais. 

Nesses casos, os patrocinadores de estudos clínicos devem fornecer gratuitamente um método contraceptivo à escolha dos pacientes que recebem remédios experimentais. “Se houver gasto com contraceptivo, esse custo precisa ser bancado pela pesquisa. A contracepção vai ser por DIU? Quem paga é a pesquisa. Via oral? A pesquisa paga. Isso qualquer que seja o método escolhido. E o período que isso é usado, é no prazo que cremos haver efeito teratogênico”, afirma Gössling. No caso do experimento realizado no HBM, o prazo para atenção à contracepção estabelecido pela Conep após o uso da proxalutamida era de 90 dias. 

Em sua proposta inicial, Cadegiani apresentou um método de alocação de pacientes que não garantia o mascaramento nem a randomização que um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controle exigem. Reprodução: Parecer CONEP/Flávio Cadegiani.

Em resposta ao Matinal, a Conep afirmou que houve o “compromisso do pesquisador de fornecer anticoncepcional com 99% de eficácia durante a pesquisa para ambos os sexos gratuitamente”. Mas que “como ele [Flavio Cadegiani] alterou o TCLE e, pelo que sabemos, não utilizou o aprovado, não temos como saber o que foi realmente praticado”.

Em uma versão após correções do protocolo de pesquisa apresentado à Conep, Flavio Cadegiani prometeu à Comissão que mulheres em idade fértil seriam submetidas a testes beta HCG, um exame de sangue feito para detectar gravidez, antes de serem incluídas no estudo. O Matinal não conseguiu confirmar se esse teste foi realizado nas participantes do experimento.

Faltam estudos

Até agora, atestaram a segurança da proxalutamida apenas três estudos clínicos sem indícios de fraude e publicados em revistas científicas indexadas no Pubmed, um motor de busca focado em literatura científica mantido pela Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. À época do início dos testes do fármaco contra covid-19, apenas um estava publicado – um estudo de fase I em 16 homens com câncer de próstata. O segundo saiu em março, enquanto os experimentos no Brasil estavam em andamento: um fase II realizado em 2019, em 108 pacientes do sexo masculino com a doença. 

Já o primeiro estudo científico que atestou a segurança da proxalutamida em mulheres só foi publicado em agosto, cinco meses após o uso do remédio experimental no Hospital da Brigada Militar. A pesquisa tratou 63 voluntárias com câncer de mama. Alguns desses dados, no entanto, estavam à disposição da equipe de Cadegiani no formato pré-print, modalidade científica na qual não há revisão por pares, por meio do protocolo clínico usado pela Applied Biology, datado de 1º de fevereiro.

Segundo Gössling, estudos de fases I e II servem apenas para avaliar uma segurança e eficácia iniciais do medicamento para capacitá-lo a estudos maiores, de fase III, com mais pacientes. A quantidade restrita de participantes nessa fase inicial – entre 16 e 108 no caso dos primeiros estudos clínicos da proxalutamida – traz limitações para a avaliação dessa segurança em públicos mais amplos, como seria no caso de um eventual uso emergencial contra covid-19. “Um medicamento seguro nas fases iniciais pode ser testado em estudos de fase III, mas isso não é uma garantia vitalícia de segurança. Eventos adversos incomuns só podem ser detectados em estudos com centenas de pacientes e os eventos adversos mais raros apenas após o uso da medicação por milhares de pessoas, depois da comercialização. Há medicações testadas, com fase III, liberadas para uso, que depois tiveram modificações de dose ou foram suspensas”, diz o médico.

Um exemplo de remédio suspenso após seu lançamento é a talidomida, um fármaco que nos anos 50 foi propagado como uma droga mágica contra náuseas, insônia e dor de cabeça. Inventada pelo farmacêutico nazista Heinrich Mückter, a droga passou a ser utilizada no mundo todo por mulheres grávidas, sem que houvessem estudos sobre segurança teratogênica feitas pela sua fabricante, a alemã Grünenthal. O uso do fármaco foi suspenso em alguns países após centenas de bebês nascerem com malformação congênita. No Brasil, a suspensão ocorreu em 1965, com quatro anos de atraso após os alertas, e até hoje vítimas recebem indenizações pelo caso. É para prevenir “novas talidomidas” que órgãos como a Conep levam a contracepção de participantes de pesquisas experimentais muito a sério.

Frente a escassas informações confiáveis sobre a segurança da proxalutamida em pacientes do sexo feminino, Cadegiani apresentou dados de um estudo anterior conduzido em sua clínica em Brasília, no qual a própria Applied Biology teria atestado a segurança do uso da terapia antiandrogênica contra covid-19 – que a empresa tenta patentear – em ambos os sexos. O estudo apontou que o remédio teria prevenido hospitalizações em 100% dos casos. Esse resultado segue na esteira de estudos anteriores do grupo de Cadegiani que chamaram a atenção de médicos dedicados à caça de fraudes em pesquisas científicas. Um médico australiano especialista em bioestatística chegou a considerar os padrões estatísticos de um estudo do endocrinologista inexplicáveis.

À época, em seu Instagram, o médico anunciou estar convencido da eficácia do fármaco antes mesmo do início dos testes.  O protocolo deste estudo apresenta falhas na randomização e contém inúmeros indícios de fraude, que vão da troca do antiandrogênico investigado, de dutasterida para proxalutamida no meio da pesquisa, até a mistura de dados de diferentes estudos observacionais em uma publicação só. 

À Conep, Flávio Cadegiani afirmou que os dados desse estudo estavam em revisão na conceituada revista Journal of the American Medical Association, o Jama, um dos mais influentes do mundo. Mas o trabalho não saiu na revista norte-americana. Sem o aval do Jama, o estudo do grupo de pesquisas do médico acabou publicado na Frontiers in Medicine, que faz parte de uma rede de publicações científicas da Frontiers Media, empresa que nos últimos anos tem atraído desconfiança de editores por conta de sua revisão científica irregular que deixa passar artigos duvidosos.

JAMA não publicou o estudo de Cadegiani, que recorreu ao Frontiers para publicar seus achados. Reprodução: Parecer CONEP/Flavio Cadegiani.

Apesar da escassez de publicações científicas sobre a segurança e eficácia da droga à época, Cadegiani tentou dizer que a droga já tinha perfis de segurança bem estabelecidos. Reprodução: Parecer Conep/Flavio Cadegiani.

A forma como Cadegiani trouxe a proxalutamida para o Brasil também está sob suspeita. Em nota enviada ao Matinal, a Anvisa informou que permitiu as importações da droga para uso nos locais autorizados pela Comissão de Ética, mas verificou indícios de “dissonância entre as importações realizadas e as pesquisas aprovadas pela Conep”. E disse acreditar que “o referido pesquisador pode ter realizado importação da substância proxalutamida à revelia dos protocolos aprovados pelas instâncias éticas”.

Riscos também para os homens

Nos novos estudos clínicos com a droga promovidos pela fabricante do fármaco, a Kintor Pharmaceutical, homens são orientados a adotarem a abstinência, quando possível, ou a usarem camisinha associada a um método contraceptivo com eficácia de mais de 99%. Hoje, a farmacêutica realiza novos testes com a droga após ter de excluir os estudos realizados pelo grupo de Cadegiani de seus dossiês enviados à Anvisa com o objetivo de registrar o fármaco no país.

Os cuidados aos homens são indicados pelo próprio Flavio Cadegiani em sua resposta à Conep. “Partimos do princípio da segurança para recomendar que homens evitem a fecundação nos 75 dias após o término da covid-19 e do medicamento proxalutamida, que corresponde ao período da espermatogênese”, escreve. Em seu texto, Cadegiani tratou a contracepção masculina como um “cuidado adicional” à pesquisa e afirmou que não poderia “fornecer um método de anticoncepção para a parceira ou parceiras do participante, uma vez que não conhecemos os detalhes clínicos e de possíveis contra-indicações”. 

A Conep, no entanto, solicitou que o prazo sugerido pelo médico fosse prolongado para 90 dias e exigiu que homens recebessem os métodos contraceptivos indicados gratuitamente para evitar a contaminação de parceiras por eventuais resquícios de proxalutamida. Mais uma vez, Cadegiani descumpriu a determinação. Segundo a médica geneticista Lavínia Schuler-Faccini, os antiandrogênicos afetam a capacidade de fecundação dos espermatozóides, que eventualmente podem apresentar deformação e têm contagem reduzida, o que não traz riscos à mulher. O temor, neste caso, é que a droga possa ser expelida por meio do líquido seminal – a Kintor recomenda uso de camisinha até para homens vasectomizados. Schuler-Faccini ressalta, no entanto, que isso é muito improvável de acontecer, mas que essa precaução existe justamente por não existirem estudos que comprovem segurança para estes casos.

O paciente Cris* foi internado no HBM em março e também não foi informado dos riscos da droga à fertilidade antes de ser incluído no experimento. “Eu só fui descobrir depois da alta que a proxalutamida diminuía a testosterona e, se soubesse disso, já não teria aceitado de prontidão”, diz. Após a alta, o paciente, que tem uma parceira fixa, saiu do hospital apenas com os comprimidos de proxalutamida, sem os anticoncepcionais e camisinhas que deveriam ter sido fornecidos pelo estudo. 

As promessas de Cadegiani feitas à Conep contradizem o TCLE, entregue a Eva e Cris e publicado na íntegra pelo Matinal. Os pacientes tiveram seus nomes trocados por medo de retaliações da Brigada Militar. No parecer aprovado pela Comissão para o HBM, Cadegiani concorda em fornecer um contato 24h para atendimento aos participantes após a alta, um procedimento básico para a pesquisa clínica experimental. Inicialmente, o pesquisador erroneamente caracterizou esse acompanhamento, um direito, como um benefício. Após uma solicitação de correção da Conep, o trecho foi corrigido. 

Na prática, no entanto, o médico excluiu essas informações do TCLE, que foi entregue aos pacientes do HBM sem constar nenhuma informação de contato. Cris, como Eva, também não recebeu contato dos pesquisadores após a alta. “Não sabem se eu morri, se tomei o remédio após a alta, nada”, reclama o paciente. 

Cadegiani admite que “acompanhamento médico é de fato algo que se espera minimamente em um ensaio clínico”, mas, segundo os pacientes ouvidos pela reportagem, não houve nenhum contato por parte dos responsáveis pelo estudo após a alta. Reprodução: parecer CONEP/Flávio Cadegiani
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