Reportagem

Antiandrogênicos, como a proxalutamida, são ineficazes contra a covid

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Antiandrogênicos, como a proxalutamida, são ineficazes contra a covid Estudo apontou que Antiandrogênicos são ineficazes na luta contra o coronavírus | Foto: pxhere.com

Estudo realizado na Suécia testou a enzalutamida, um antiandrogênico – remédio “irmão” da proxalutamida, usada irregularmente no Hospital da Brigada Militar.

Um estudo sueco publicado em 14 de dezembro de 2021 concluiu que a enzalutamida, um remédio para tratar câncer de próstata avançado, é ineficaz contra a covid-19 e ainda pode trazer riscos a pacientes com a doença. Os resultados do estudo com o antiandrogênico, da mesma classe da proxalutamida, testada irregularmente no Hospital da Brigada Militar de Porto Alegre, foram publicados na European Urology Journal, uma das revistas médicas mais conceituadas do mundo. É o primeiro estudo clínico sobre os efeitos desse tipo de medicamento no tratamento da covid-19 publicado em uma revista médica de impacto e sem indícios de fraude.

Apesar de terem testado apenas um fármaco, os pesquisadores indicaram que toda a família do remédio, a classe dos antiandrogênicos, não é recomendada para uso contra a covid-19 – o que inclui a proxalutamida, testada em Porto Alegre, Brasília, Chapecó, Gramado e no estado do Amazonas, e outros fármacos da classe usados por entusiastas do “tratamento precoce”, como a flutamida, a dutasterida e a bicalutamida. O suposto mecanismo que, em teoria, justificaria o uso dessa classe de medicamentos contra o coronavírus se revelou ineficaz para os pesquisadores suecos. 

A tese era de que a inibição da testosterona (ação promovida por essa família de remédios) “desativaria” uma enzima usada como “chave” pelo coronavírus para infectar células humanas, a TMPRSS2, cuja expressão é regulada por hormônios masculinos. “O suposto mecanismo é que o antiandrogênico bloquearia essa enzima, que auxilia o vírus a se fundir com a membrana celular. Então, assim, teríamos uma enzima menos potente que prejudicaria a entrada do vírus nas células do pulmão. Mas isso é um argumento que simplifica algo extremamente complexo”, explica a médica intensivista Ana Carolina Peçanha, doutora em pneumologia. Os cientistas suecos interromperam os estudos na primeira fase devido à ineficácia e piora no quadro dos pacientes.

“Estudamos se a inibição de testosterona poderia diminuir os sintomas da covid-19. Não encontramos evidência de efeito em estudos clínicos, epidemiológicos ou experimentais. Concluímos que a inibição de andrógenos não deve ser usada como prevenção nem como tratamento da covid-19”, resumem no artigo os pesquisadores. Os cientistas também questionaram a segurança de eventuais estudos futuros com outros antiandrogênicos contra a doença. O estudo sueco identificou que o uso do fármaco foi inócuo na redução da replicação viral em células pulmonares analisadas in vitro e ainda aumentou o tempo de hospitalização e a necessidade de uso de oxigenoterapia em comparação ao grupo que não tomou a droga. 

Como os pacientes incluídos no estudo fizeram uso do tratamento padrão para a doença, a hipótese dos suecos foi que o antiandrogênico “cortou” o efeito da dexametasona, um medicamento consolidado e eficaz no combate à covid-19. Isso porque corticosteroides, a classe farmacológica da dexametasona, e alguns antiandrogênicos, como a enzalutamida e a proxalutamida, são metabolizados pelo fígado com o auxílio da mesma proteína, a CYP3A4. “Se eu associo dois remédios que induzem uma mesma enzima hepática, o fígado acelera a metabolização de ambos, e o resultado final é que o nível desses remédios no sangue diminui, e o efeito deles também”, explica Peçanha. 

Batizada de “Covidenza”, a pesquisa incluiu análises in vitro da replicação viral em células pulmonares de 12 pacientes, uma análise epidemiológica que revisou a incidência de covid-19 em 7,8 mil pacientes em terapia antiandrogênica para câncer de próstata e um ensaio clínico fase II com 42 pacientes distribuídos entre um grupo que tomou enzalutamida e outro que não recebeu a droga – nenhum deles indicou eficácia dessa terapia. 


O Covidenza previa duas análises preliminares ao longo de três fases, com uma meta de incluir até 600 pacientes, mas parou ainda na primeira, que avaliava a segurança do tratamento. Os dados indicaram que a enzalutamida estava atrapalhando a recuperação de pacientes infectados pelo coronavírus. Reprodução: Covidenza/Andreas Josefsson.

Falsa correlação

Conhecida como “teoria androgênica da covid-19”, a hipótese de que antiandrogênicos seriam eficazes contra a doença partiu de uma observação de médicos da Applied Biology, uma clínica norte-americana especializada no tratamento da calvície. No início da pandemia, na Europa, levantamentos mostraram que o coronavírus parecia acometer mais homens do que mulheres, sobretudo os carecas. E como a calvície está ligada a uma elevação desregulada nos níveis de hormônios masculinos em homens, os norte-americanos teorizaram que a inibição da testosterona – por isso o uso de enzalutamida e proxalutamida – seria a bala de prata contra o coronavírus.   

Só que essa observação se revelou falsa, conforme populações de outros continentes foram afetadas pela doença. Com mais mulheres e jovens internados, médicos entenderam que uma piora no quadro clínico parecia mais ligada a outros fatores, como doenças metabólicas e cardíacas. “O corpo humano não é um carro ou uma geladeira, com um motor simples de entender. Uma doença como a covid-19 tem mecanismos que simplesmente não conhecemos. É ingênuo achar que apenas uma teoria, um mecanismo, dá conta de resolver a doença”, considera o médico intensivista Wagner Nedel, presidente da Sociedade de Terapia Intensiva do Rio Grande do Sul (Sotirgs). Para Nedel, que já atendeu mais de 2 mil pacientes internados desde o início da pandemia, a relação entre fatores androgênicos – como se um paciente é homem ou calvo – e quadros graves de covid-19 não faz sentido. 

Essa tese, no entanto, tem sido espalhada Brasil afora ao menos desde julho de 2020 pelo médico brasiliense Flávio Cadegiani, ex-diretor da Applied Biology. Cadegiani transformou o país em campo de testes para a teoria androgênica por meio de experimentos com a proxalutamida, um remédio experimental sem aprovação para uso em nenhuma agência regulatória no mundo, violando inúmeros preceitos éticos da pesquisa científica no caminho – o que levou o médico a ser denunciado à Procuradoria-Geral da República e indiciado por crime contra a humanidade por conta de 200 mortes não explicadas em um estudo seu realizado no Amazonas, com base em denúncia da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, a Conep. Nessa série de violações ainda consta um estudo irregular com o fármaco experimental realizado no Hospital da Brigada Militar de Porto Alegre, denunciado pelo Matinal em agosto.

Algumas dessas acusações chegaram a revistas médicas que publicaram pesquisas de autoria de Flávio Cadegiani. Em novembro, a conceituada British Medical Journal tirou do ar um artigo do médico publicado na revista no início deste ano para investigar alegações de fraude e infrações éticas denunciadas em uma reportagem do El País, que constatou que um paciente de Cadegiani recebeu doses inéditas de proxalutamida, nunca antes ministradas a um ser humano e fora de um protocolo de pesquisa. Nesse caso, o artigo recebeu um selo de “expression of concern” (termo que significa “expressão de preocupação”), em que o editor científico da revista coloca o artigo publicado sub judice.

“É uma situação que nenhum pesquisador quer ter. Significa que o artigo está em dúvida. O que a revista faz é investigar para ver o que pode estar errado, como uma revisão pós-publicação, porque há evidência de que a revisão por pares pré-publicação pode ter falhado”, explica o físico Leandro Tessler, professor da Unicamp e divulgador científico. Semanas depois, em dezembro, outra pesquisa de Cadegiani com proxalutamida, dessa vez publicada na revista Frontiers in Medicine, também recebeu uma “expression of concern” de seus editores. “É muito provável que depois da expressão de preocupação o artigo seja retratado”, diz Tessler, que foi um dos cientistas que denunciaram as infrações do médico à Frontiers e ao British Medical Journal.


Em tuíte de outubro, o médico brasiliense incentiva o uso de antiandrogênicos contra a covid-19 e diz que os fármacos bastam para combater a variante delta. Reprodução: @FlavioCadegiani/Twitter.

O que dizem os citados

A assessoria de Flávio Cadegiani respondeu em nota dizendo que o médico não teve qualquer ligação com o estudo realizado com enzalutamida e que ele discorda da escolha dos suecos em testarem o antiandrogênico em pacientes por apenas cinco dias – decisão que consta no protocolo do Covidenza. Segundo Cadegiani, antiandrogênicos deveriam ser usados contra o coronavírus por 14 dias completos, sem interrupções. Para justificar isso, o médico indicou um pré-print de seu grupo de pesquisa, publicado em julho deste ano. 

Contudo, inúmeras reportagens, inclusive do Matinal, já indicaram que os pacientes dos estudos com proxalutamida realizados por Cadegiani não eram acompanhados pelos pesquisadores após a alta, o que tornam questionáveis os dados dos dias de tratamento sugerido pelo médico de Brasília. O próprio pré-print indicado também é um estudo de baixa qualidade, que segue uma conduta científica inadequada conhecida como “salami slicing”, que consiste em fragmentar um mesmo resultado em publicações diversas como se fossem estudos independentes. “É uma análise exploratória do experimento no Amazonas, já começa por aí. Esse estudo está implicado em uma das maiores infrações éticas da história da pesquisa brasileira. São dados sem nenhuma credibilidade perante a ciência até que essas circunstâncias sejam esclarecidas”, ressalta a médica Ana Carolina Peçanha, que analisou o pré-print.

Cadegiani também diz que o estudo sueco teria tido “dados positivos” como a ausência de óbitos de quem tomou a enzalutamida contra um óbito dos que não tomaram. O ensaio clínico fase II do Covidenza, no entanto, foi desenhado para medir a capacidade da enzalutamida em evitar a piora de quadros clínicos – com foco na prevenção da intubação, na duração da hospitalização até a alta e óbitos. Os testes com o fármaco foram suspensos ainda na fase de segurança após os pesquisadores notarem que o grupo que tomava a enzalutamida teve uma piora na soma desses critérios, mesmo na comparação à morte registrada no grupo controle.

O médico também diz que “existe vasta literatura científica mundial que comprova a teoria antiandrogênica e ressalta os seus benefícios contra a COVID-19”. Para exemplificar seu ponto, Cadegiani enviou um artigo pré-clínico publicado na Nature, que afirma que a enzalutamida reduz a entrada da covid-19 em células pulmonares. A nota, no entanto, ignora outros artigos publicados que apontam o contrário na mesma revista – divergências que são comuns na ciência, já que estudos pré-clínicos e observacionais não trazem resultados definitivos e servem geralmente para dar subterfúgios à fase clínica, como a realizada pelo Covidenza, que não viu as hipóteses teorizadas se evidenciarem na prática.

A nota de Cadegiani também afirma que, no Brasil, “as pesquisas realizadas com a proxalutamida foram totalmente seguras, apresentando resultados bastante significativos com uma redução de 77,7% a 92% de mortalidade em pacientes hospitalizados”. Uma das pesquisas “seguras” a qual o médico se refere é a que resultou em 200 mortes no Amazonas e que motivou sua denúncia pela CPI da Pandemia por crime contra a humanidade.  

Já a Brigada Militar confirmou ao Matinal que a corregedoria da força segue apurando o uso de proxalutamida no Hospital da Brigada Militar da capital gaúcha por meio de um inquérito policial militar que, quando finalizado, será encaminhado ao Ministério Público. Enquanto isso, o Departamento de Saúde da Brigada Militar negou que tenha realizado pesquisas irregulares e informou que os questionamentos sobre o assunto cabem “aos órgãos de saúde correlatos, a quem nos reportamos, cabendo a eles a divulgação do que for permitido por lei”.

Já a Kintor Pharmaceuticals, fabricante da proxalutamida, que tenta aprovar o uso emergencial do fármaco contra a covid-19 em diversos países, disse que não iria comentar o estudo da enzalutamida. A Kintor também ressaltou que resultados preliminares de testes promovidos pela própria farmacêutica, dessa vez sem a participação de Flávio Cadegiani, deverão sair nos próximos dias.

O projeto Covidenza foi financiado pela Astellas Pharmaceutical, fabricante da enzalutamida, em parceria com uma fundação pública da Suécia. 

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